Sceny filmowe z aktorami zostały nakręcone w Nowym Jorku (Nowy Jork, USA).
Pseudonim Snake'a, Pliskin, pochodzi od Snake'a Plisskena, postaci granej przez Kurta Russella w "Ucieczce z Nowego Jorku" i "Ucieczce z Los Angeles".
Imiona postaci Jacka i Rose pochodzą od głównych bohaterów "Titanica". Film ten wpłynął również na decyzję umieszczenia pierwszego rozdziału gry na tonącym tankowcu.
Fatman, ekspert od materiałów wybuchowych Dead Cell, nosi imię po pseudonimie bomby atomowej zrzuconej na Nagasaki w 1945 roku.
W wersji przeznaczonej na rynek północnoamerykański dodano grze kilka efektów gore, które nie pojawiły się w japońskiej.
Aby ukryć fakt, że w grze będzie można sterować Raidenem, na filmikach promocyjnych w miejscach, gdzie pojawia się owa postać, zastąpiono ją Snake'iem.
Chinaman i Old Boy - nieżywi członkowie jednostki Dead Cell - początkowo mieli być przeciwnikami Raidena. Osoba Chinamana inspirowana była Jetem Li i miała walczyć z bohaterem w tej samej lokacji, w której odbyło się starcie Vampa z Raidenem. Obie postacie zostały jednak wykreślone z koncepcji bossów i pojawiły się jako funkcjonariusze Dead Cell, którzy giną sześć miesięcy przez przybyciem Raidena do Big Shell.
Ze względu na wydarzenia z 11 września 2001 roku twórcy usunęli z gry wszelkie amerykańskie flagi z Wall Street i budynku Federal Hall. Według oryginalnego scenariusza po wygraniu starcia z Solidusem, Raiden miał ściągnąć flagę z masztu Federal Hall i okryć nim ciało pokonanego przeciwnika. Zamiast tego w dłoni trzyma miecz, który chwilę później wbija w nieboszczyka.
Przed rozpoczęciem finalnego starcia w powietrze wznosi się stadko gołębi. Jest to odniesienie do znaku rozpoznawczego Johna Woo, w którego filmach często ma miejsce podobny obrazek przed widowiskowymi strzelaninami.